Pengaruh Bentuk Rasemik Suatu Obat Terhadap Efeknya Dalam Tubuh

Pengaruh Bentuk Rasemik Suatu Obat Terhadap Efeknya Dalam Tubuh

Konsentrasi obat dalam plasma tidak selalu berkolerasi terhadap efeknya dalam tubuh manusia. Ada beberapapa obat yang walaupun kadarny dalam plasma tinggi namun tidak disertai peningkatan efek obat dalam tubuh. Hal ini dapat dipengaruhi salah satunya karena bentuk campuran rasemiknya.

Melihat fakta di atas stereokimia (struktur ruang) suatu senyawa organik mutlak harus diperhitungkan dalam reaksi-reaksi biologis makhluk hidup. Sayangnya sulit sekali menghasilkan suatu enantiomer atau diastereoisomer murni. Bahkan 90 persen obat-obat sintetik yang mengandung senyawa kiral masih dipasarkan dalam kondisi rasemik sampai awal 1990-an.

Campuran rasemik artinya suatu campuran yang mengandung sepasang enantiomer dalam jumlah yang sama. Sepasang enentiomer itu adalah enantiomer R dan enentiomer S. Prinsip dasar isomer optik yaitu:

1. Sepasang enantiomer memiliki sifat-sifat fisika (titik didih, kelarutan, dan lain-lain) yang sama tetapi berbeda dalam arah rotasi polarimeter dan interaksi dengan zat kiral lainnya.
2. Sepasang diastereoisomer memiliki sifat-sifat fisika dan sudut rotasi polarimeter yang berbeda satu sama lain. Bahkan sering dalam bereaksi mengambil cara yang berlainan. Artinya kita bisa memisahkan campuran dua diastereoisomer dengan cara-cara fisika (destilasi, kristalisasi, dan lain-lain). Akan tetapi tidak bisa memisahkan campuran dua enantiomer dengan cara-cara fisika, karena sepasang enantiomer memiliki properti fisika yang sama. Kesimpulannya, kita dapat dengan mudah memisahkan campuran dua diastereoisomer, tapi akan kesulitan memisahkan campuran dua enantiomer.

Sebagian masyarakat mungkin kurang memperhatikan sifat optis suatu senyawa organik, padahal reaksi kimia dalam sistem biologis makhluk hidup sangat stereospesifik. Artinya suatu stereoisomer akan menjalani reaksi yang berbeda dengan stereoisomer pasangannya dalam sistem biologis makhluk hidup. Bahkan terkadang suatu stereoisomer akan menghasilkan produk yang berbeda dengan stereoisomer pasangannya dalam sistem biologis makhluk hidup.

Beberapa obat yang beredar dalam bentuk campuran rasemik Contohnya adalah:
1. ObatThalidomide
Obat ini dipasarkan di Eropa sekira tahun 1959-1962 sebagai obat penenang. Obat ini memiliki dua enantiomer, di mana enantiomer yang berguna sebagai obat penenang adalah (R)-Thalidomide. Tetapi ibu hamil yang mengonsumsi enantiomernya yaitu (S)-Thalidomide justru mengalami masalah dengan pertumbuhan anggota tubuh janinnya. Sedikitnya terjadi 2000 kasus kelahiran bayi cacat pada tahun 1960-an. Hal ini merupakan tragedi besar yang tidak dapat dilupakan dalam sejarah obat-obat kiral.
2. Nikotin
(-)Nikotin dilaporkan lebih beracun dan berbahaya dibandingkan dengan (+)Nikotin. Tanda “+” menyatakan arah rotasi polarimeter sesuai arah jarum jam, sedangkan tanda “-” menyatakan arah rotasi polarimeter berlawanan arah jarum jam.
3. Tiroksin
Tiroksin adalah hormon yang dihasilkan kelenjar tiroid. (-) Tiroksin meregulasi metabolisme tubuh, sedangkan (+) Tiroksin tidak menghasilkan efek regulasi apa pun.
4. Epinefrin
Epinefrin rasemik merupakan campuran 1:1 d-isomer dan l-isomer epinefrin. Mekanisme aksi epinefrin adalah pada reseptor a adrenergik; terbukti menyebabkan vasokonstriksi dan mengurangi udem. Pengurangan udem mukosa larings akan meningkatkan diameter jalan nafas sehingga stridor inspirasi dan retraksi akan berkurang.
L-Epinephrine itu sedikitnya sama efektif seperti epinephrine racemic dalam perawatan laryngotracheitis dan tidak membawa resiko / efek samping tambahan. L-Epinephrine juga lebih tersedia di seluruh dunia, lebih murah, dan dapat direkomendasikan untuk mengobati laryngotracheitis.
Aktivitas biologi dari dextro(+) enansiomer adrenergic agonists (epinefrin) diperkirakan lebih rendah dibandingkan dengan levo(—) enantiomernya.
Epinefrin rasemik baik untuk mengobati croup derajat sedang dan berat. Penderita yang telah diterapi dengan epinefrin rasemik aman untuk dipulangkan jika dalam 3 jam, tidak terdapat stridor saat istirahat, udara yang masuk normal, kesadaran baik atau jika skor croup <2.

5. Tramadol
Tramadol HCl adalah analgesik kuat yang bekerja pada reseptor opiat. Tramadol mengikat secara stereospesifik pada reseptor di sistem saraf pusat sehingga menghentikan sensasi nyeri dan respon terhadap nyeri.

Tramadol merupakan campuran rasemik 1:1 dari 2 enantiomer, Enantiomer (+) tramadol and Enantiomer (-) nya memiliki potensi berbeda terhadap reseptor opioid dan sisi monoamine uptake (Raffa et al., 1993). Enantiomer ( ) tramadol secara cepat termetabolit menjadi mono-O-desmethyltramadol (M1 metabolite ) yang juga berikatan dengan reseptor opioid (Raffa et al., 1995; Gibson, 1996).

• Enantiomer ( + ) kira-kira empat kali lebih kuat dibanding kemampuan enantiomer ( – ) dalam hal afinitas terhadap reseptor u-opioid dan pengambilan kembali ( reuptake ) 5-HT.
• Enantiomer (-) menghambat reuptake norepinephrine dengan menstimulasi reseptor alpha(2)-adrenergic (Goeringer et al., 1997).

Aksi ini nampak untuk menghasilkan satu efek analgesik sinergis, dengan enantiomer (+) dari tramadol yang memperlihatkan aktivitas analgesik 10 fold lebih tinggi dibanding enantiomer (-)nya. Enantiomer (-) menghambat reuptake norepinephrine dengan menstimulasi reseptor alpha(2)-adrenergic (Goeringer et al., 1997). Enantiomer (-) tramadol ternyata kira-kira 5-kali lebih kuat untuk menghambat noradrenaline daripada asupan serotonin (IC50 1,6 µmol/L vs 8,6 µmol/L) dan sebaliknya lah yang terjadi untuk Enantiomer (+)nya. Kedua enantiomer diberikan pada aksi analgesik tramadol.

Black Shadow

Bentuk Obat

Bentuk molekul obat harus seperti mengizinkan mengikat ke situs reseptornya. Secara optimal, yang bentuk obat yang bersifat komplementer dengan yang situs reseptor dengan cara yang sama bahwa kunci adalah melengkapi kunci. Selain itu, fenomena kiralitas (stereoisomerism) begitu umum di biologi bahwa lebih dari setengah dari semua obat yang berguna adalah molekul kiral, yaitu, mereka ada sebagai pasangan enantiomer.

Obat dengan dua pusat asimetris memiliki empat diastereomers, misalnya, efedrin, suatu obat simpatomimetik. Pada sebagian besar kasus, salah satu enantiomer akan jauh lebih kuat dari enantiomer citra cermin, mencerminkan lebih cocok ke molekul reseptor. Untuk Contohnya, enantiomer (S) (+) dari methacholine, obat parasimpatomimetik, adalah lebih dari 250 kali lebih kuat daripada enantiomer (R) (-). Jika salah satu situs reseptor membayangkan menjadi seperti sebuah sarung tangan ke molekul obat yang harus sesuai untuk membawa tentang efek, jelas mengapa "kiri berorientasi" obat akan lebih efektif dalam mengikat ke reseptor kiri daripada akan "yang berorientasi enantiomer kanan".
The enantiomer lebih aktif pada satu jenis situs reseptor mungkin tidak lebih aktif pada jenis lain, misalnya, jenis reseptor yang mungkin bertanggung jawab atas beberapa efek yang tidak diinginkan. Misalnya, carvedilol, obat yang berinteraksi dengan adrenoceptors, memiliki pusat kiral tunggal dan dengan demikian dua enantiomer (Tabel 1-1). Salah satu enantiomer, isomer (S) (-), adalah kuat-reseptor blocker. Isomer (R) (+) adalah 100-kali lipat lebih lemah pada reseptor. Namun, isomer sekitar equipotent sebagai-reseptor blocker. Ketamin adalah anestesi intravena. The enantiomer (+) adalah lebih kuat dan anestesi kurang beracun dibandingkan dengan enantiomer (-). Sayangnya, obat ini masih digunakan sebagai campuran rasemik.

Catatan: Kd adalah konsentrasi untuk saturasi 50% dari reseptor dan proporsional berbanding terbalik dengan afinitas obat untuk reseptor.
1Data dari Ruffolo RR et al: The farmakologi carvedilol. Eur J Pharmacol 1990; 38: S82.

Akhirnya, karena enzim biasanya stereoselektif, satu enantiomer obat sering kali lebih rentan dari yang lain untuk obat-enzim metabolisme. Akibatnya, durasi tindakan satu enantiomer mungkin sangat berbeda dari yang lain.
Sayangnya, kebanyakan studi tentang kemanjuran klinis dan eliminasi obat pada manusia telah dilakukan dengan campuran obat rasemik daripada dengan enantiomer terpisah.

Saat ini, hanya sekitar 45% obat yang digunakan secara klinis kiral dipasarkan sebagai sisa-isomer aktif tersedia hanya sebagai campuran rasemik. Akibatnya, banyak pasien yang menerima dosis obat yang 50% atau lebih adalah tidak aktif atau aktif beracun. Namun, ada peningkatan kepentingan-baik pada ilmiah dan
yang peraturan tingkat-dalam membuat lebih obat kiral tersedia sebagai enantiomer yang aktif mereka